Antitumor immunity in dMMR colorectal cancers requires interferon-induced CCL5 and CXCL10
Notice bibliographique
Résumé
Summary Colorectal cancers (CRCs) deficient in DNA mismatch repair (dMMR) are heavily infiltrated by CD8+ tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and are associated with a better prognosis than the majority of CRCs. The immunogenicity of dMMR CRCs is commonly attributed to abundant neoantigen generation due to their extreme genomic instability. However, lack of neoantigenic overlap between these and other CRCs necessitates study of antigen-independent mechanisms of immune activation by dMMR CRCs in order identify therapeutic strategies for treating MMR proficient CRCs. We show here using organoid cocultures and orthotopic models that a critical component of dMMR CRC’s immunogenicity is the activation and recruitment of systemic CD8+ T cells into the tumor epithelium by overexpression of the chemokines CCL5 and CXCL10. This is dependent on endogenous activation of the cGAS/STING and IFN signaling pathways by the damaged DNA in dMMR CRCs. These signaling pathways remain sensitive to exogenous stimulation in other CRCs, identifying an attractive therapeutic avenue for increasing TIL infiltration into normally immune resistant CRC subtypes. We have thus identified a key neoantigen-independent mechanism that underlies the ability for dMMR CRCs to recruit TILs into the tumor epithelium. Given that TIL recruitment is a prerequisite for effective tumor killing either by the endogenous immune system or in the context of immunotherapies, treatments that activate IFN-induced chemokine-production by tumor cells promise to improve the prognosis of patients with many different CRC subsets. Statement of Significance A critical component of antitumor immunity in dMMR CRCs is their ability to recruit T cells into the tumor epithelium as a prerequisite to tumor cell killing. This occurs because their extensive genomic instability leads to endogenous activation of cGAS/STING and overexpression of CCL5 and CXCL10.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».