Foxp3+ Regulatory T Cell Depletion after Nonablative Oligofractionated Irradiation Boosts the Abscopal Effects in Murine Malignant Mesothelioma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Increasing evidence indicates that local hypofractionated radiotherapy (LRT) can elicit both immunogenic and immunosuppressive local and systemic immune responses. We thus hypothesized that blockade of LRT-induced immunosuppressive responses could augment the antitumor effects and induce an abscopal response. In this study, we found that the upregulation of Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) in the mesothelioma tumor microenvironment after nonablative oligofractionated irradiation significantly limited the success of irradiation. Using DEREG mice, which allow conditional and efficient depletion of Foxp3+ Tregs by diphtheria toxin injection, we observed that transient Foxp3+ Treg depletion immediately after nonablative oligofractionated irradiation provided synergistic local control and biased the T cell repertoire toward central and effector memory T cells, resulting in long-term cure. Furthermore, this combination therapy showed significant abscopal effect on the nonirradiated tumors in a concomitant model of mesothelioma through systemic activation of cytotoxic T cells and enhanced production of IFN-γ and granzyme B. Although local control was preserved with one fraction of nonablative irradiation, three fractions were required to generate the abscopal effect. PD-1 and CTLA-4 were upregulated on tumor-infiltrating CD4+ and CD8+ T cells in irradiated and nonirradiated tumors, suggesting that immune checkpoint inhibitors could be beneficial after LRT and Foxp3+ Treg depletion. Our findings are applicable to the strategy of immuno-radiotherapy for generating optimal antitumor immune responses in the clinical setting. Targeting Tregs immediately after a short course of irradiation could have a major impact on the local response to irradiation and its abscopal effect.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».