Abstract MP125: Branched-chain Keto Acids, Not Branched-chain Amino Acids, Impairs Cardiac Insulin Sensitivity by Disrupting Insulin Signaling in the Mitochondria
Notice bibliographique
Résumé
Alterations in branched-chain amino acids (BCAA) oxidation have been linked to the development of cardiac insulin resistance and its negative impact on cardiac function. However, it is not clear if these detrimental effects are due to the accumulation of BCAAs or branched-chain keto acids (BCKAs). It is also unknown how impaired BCAAs oxidation mediates cardiac insulin resistance. To examine this, we specifically deleted mitochondrial branched-chain aminotransferase (BCATm) in the heart to selectively increase in BCAAs and decrease in BCKAs in the heart. BCATm -/- mice had normal cardiac function compared to their wildtype littermates (WT Cre+/+ ). However, there was a significant increase in insulin-stimulated cardiac glucose oxidation rates in BCATm -/- mice, independent of any changes in glucose uptake or glycolytic rates. This enhancement in cardiac insulin sensitivity was associated with an increase in the phosphorylation of Akt and activation of pyruvate dehydrogenase (PDH), the rate-limiting enzyme of glucose oxidation. To determine the impact of reversing these events, we examined the effects of increasing cardiac BCKAs on cardiac insulin sensitivity. We perfused isolated working mice hearts with high levels of BCKAs (α;-keto-isocaproate 80 μM, α;-keto-β;-methylvalorate 100μM, α;-keto-isovalorate 70 μM), levels that can be seen during diabetes and obesity. The BCKAs completely blunted insulin-stimulated glucose oxidation rates. We also found that BCKAs abolished insulin-stimulated mitochondrial translocation of Akt, an effect which was associated with PDH deactivation. We conclude that the accumulation of BCKAs, and not BCAAs, is a major contributor to cardiac insulin resistance via abrogating mitochondrial translocation of Akt.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».