Effect of major tumor metabolites on release of doxorubicin from Doxil – implications for precision nano-medicine.
Notice bibliographique
Résumé
Our previous studies demonstrate that ammonia induces doxorubicin release from Doxil® in a concentration-dependent manner. Because ammonia that results from glutaminolysis is continu-ously generated in tumors at high enough concentration to induce doxorubicin release of Doxil in tumors, this may explain why doxorubicin release in interstitial tumor fluids is much faster and higher than in the plasma, in which release is minimal. This unique activity of tumor ammo-nia may explain, at least in part, the therapeutic efficacy of Doxil, which in practice does not re-lease doxorubicin in animal and human plasma. Our current study aims to evaluate if tumor-specific metabolites other than ammonia, such as lactate and pyruvate, are also involved in dox-orubicin release from Doxil. Also, we studied levels of ammonia in other mouse organs. Our data shows that these other metabolites do not affect doxorubicin release. Furthermore, using the Metabolic gEne RApid Visualizer database (MERAV), we computationally explored the relation-ships of glutaminase (GLS) 1 and 2, glutamate dehydrogenase (GLUD)1 and 2, as well as gluta-mine transporters regulating the glutaminolysis levels found in different cancers. These glutami-nolysis levels could not be achieved without the upregulation of glutamine transporters. Indeed, our queries to MERAV showed that SLC38A1, SLC38A2, and especially SLC38A6, are upregu-lated in cancerous tissues. We discuss how the information on the upregulation of enzymes re-lated to glutaminolysis could be used for “precision medicine” to determine if Doxil is an ap-propriate choice for a specific cancer patient. Our computational exploration shows that glutami-nolysis is heightened in some cancerous tissues as compared to their normal counterparts, but not in all cases. It would be possible and perhaps advantageous to test individual patient tissues to determine glutaminolysis, and therefore likely, ammonium levels in cancerous tissues, and to use this to ascertain if Doxil would be a good treatment choice.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».