Base editing strategy allows insertion of the A673T mutation in APP gene to prevent the development of Alzheimer’s disease
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Amyloid precursor protein (APP), a membrane protein mostly found in neurons, is preferentially cut by the α-secretase enzyme, however, abnormal cleavage by β-secretase leads to the formation of β-amyloid peptide plaque in the brains of Alzheimer’s patients. Genome analysis of an Icelandic population that did not appear to show symptoms of Alzheimer’s at advanced age led to the discovery of the A673T mutation, reducing β-secretase cleavage by 40%. We hypothesized that the insertion of this mutation in a patient’s genome could be an effective and sustainable method to slow down or prevent the progression of familial and sporadic forms of Alzheimer’s disease. We have thus modified the APP gene in HEK293T cells and in SH-SY5Y neuroblastoma using a Cas9n-deaminase enzyme, which changes a cytosine into a thymine, thus converting the alanine codon to a threonine. Several Cas9n-deaminase variants were tested to compare their efficiency of conversion. The results were characterized and quantified by deep sequencing. We successfully modified the APP gene in up to 56.7% of the HEK293T cells. Our approach aimed to attest to the efficiency of base editing in the development of treatments against genetic diseases as well as provide a new strategy for the treatment of Alzheimer’s.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».