The chemotherapeutic agent CX-5461 irreversibly blocks RNA polymerase I initiation and promoter release to cause nucleolar disruption, DNA damage and cell inviability
Notice bibliographique
Résumé
In the search for drugs to effectively treat cancer, the last 10 years have seen a resurgence of interest in targeting ribosome biogenesis. CX-5461 is a potential inhibitor of ribosomal RNA synthesis that is now showing promise in phase I trials as a chemotherapeutic agent for a range of malignancies. Here, we show that CX-5461 irreversibly inhibits ribosomal RNA transcription by arresting RNA polymerase I (RPI/Pol1/PolR1) in a transcription initiation complex. CX-5461 does not achieve this by preventing formation of the pre-initiation complex nor does it affect the promoter recruitment of the SL1 TBP complex or the HMGB-box upstream binding factor (UBF/UBTF). CX-5461 also does not prevent the subsequent recruitment of the initiation-competent RPI-Rrn3 complex. Rather, CX-5461 blocks promoter release of RPI-Rrn3, which remains irreversibly locked in the pre-initiation complex even after extensive drug removal. Unexpectedly, this results in an unproductive mode of RPI recruitment that correlates with the onset of nucleolar stress, inhibition of DNA replication, genome-wide DNA damage and cellular senescence. Our data demonstrate that the cytotoxicity of CX-5461 is at least in part the result of an irreversible inhibition of RPI transcription initiation and hence are of direct relevance to the design of improved strategies of chemotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».