Legumain Induces Oral Cancer Pain by Biased Agonism of Protease-Activated Receptor-2
Notice bibliographique
Résumé
Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is one of the most painful cancers, which interferes with orofacial function including talking and eating. We report that legumain (Lgmn) cleaves protease-activated receptor-2 (PAR2) in the acidic OSCC microenvironment to cause pain. Lgmn is a cysteine protease of late endosomes and lysosomes that can be secreted; it exhibits maximal activity in acidic environments. The role of Lgmn in PAR2-dependent cancer pain is unknown. We studied Lgmn activation in human oral cancers and oral cancer mouse models. Lgmn was activated in OSCC patient tumors, compared with matched normal oral tissue. After intraplantar, facial or lingual injection, Lgmn evoked nociception in wild-type (WT) female mice but not in female mice lacking PAR2in NaV1.8-positive neurons (Par2Nav1.8), nor in female mice treated with a Lgmn inhibitor, LI-1. Inoculation of an OSCC cell line caused mechanical and thermal hyperalgesia that was reversed by LI-1.Par2Nav1.8andLgmndeletion attenuated mechanical allodynia in female mice with carcinogen-induced OSCC. Lgmn caused PAR2-dependent hyperexcitability of trigeminal neurons from WT female mice.Par2deletion, LI-1, and inhibitors of adenylyl cyclase or protein kinase A (PKA) prevented the effects of Lgmn. Under acidified conditions, Lgmn cleaved within the extracellular N terminus of PAR2at Asn30↓Arg31, proximal to the canonical trypsin activation site. Lgmn activated PAR2by biased mechanisms in HEK293 cells to induce Ca2+mobilization, cAMP formation, and PKA/protein kinase D (PKD) activation, but not β-arrestin recruitment or PAR2endocytosis. Thus, in the acidified OSCC microenvironment, Lgmn activates PAR2by biased mechanisms that evoke cancer pain. SIGNIFICANCE STATEMENTOral squamous cell carcinoma (OSCC) is one of the most painful cancers. We report that legumain (Lgmn), which exhibits maximal activity in acidic environments, cleaves protease-activated receptor-2 (PAR2) on neurons to produce OSCC pain. Active Lgmn was elevated in OSCC patient tumors, compared with matched normal oral tissue. Lgmn evokes pain-like behavior through PAR2. Exposure of pain-sensing neurons to Lgmn decreased the current required to generate an action potential through PAR2. Inhibitors of adenylyl cyclase and protein kinase A (PKA) prevented the effects of Lgmn. Lgmn activated PAR2to induce calcium mobilization, cAMP formation, and activation of protein kinase D (PKD) and PKA, but not β-arrestin recruitment or PAR2endocytosis. Thus, Lgmn is a biased agonist of PAR2that evokes cancer pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».