Stable <i>DNMT3L</i> Overexpression in SH-SY5Y Neurons Recreates a Facet of the Genome-Wide Down Syndrome DNA Methylation Signature
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Down syndrome (DS) is characterized by a genome-wide profile of differential DNA methylation that is skewed towards hypermethylation in most tissues, including brain. The molecular mechanisms involve the overexpression of genes related to DNA methylation on chromosome 21. Here, we stably overexpressed the chromosome 21 gene DNA methyltransferase 3L ( DNMT3L ) in the human SH-SY5Y neuroblastoma cell line and assayed DNA methylation at over 26 million CpGs by whole genome bisulfite sequencing at three different developmental phases (undifferentiated, differentiating, and differentiated). DNMT3L overexpression resulted in global CpG and CpG island hypermethylation as well as thousands of differentially methylated regions (DMRs). The DNMT3L DMRs were skewed towards hypermethylation and mapped to genes involved in neurodevelopment, cellular signaling, and gene regulation. Merging the DMRs into a consensus profile where the cell lines clustered by genotype and then phase demonstrated that different regions of common genes are affected. The hypermethylated DMRs from all pairwise comparisons were enriched for regions of bivalent chromatin marked by H3K4me3 as well as differentially methylated CpGs from previous DS studies of diverse tissues. In contrast, the hypomethylated DMRs from all pairwise comparisons displayed a tissue-specific profile enriched for regions of heterochromatin marked by H3K9me3 during embryonic development. Taken together, we propose a mechanism whereby regions of bivalent chromatin that lose H3K4me3 during development are targeted by excess DNMT3L and become hypermethylated, while excess DNMT3L also evicts DNMT3A from heterochromatin, resulting in hypomethylation. Overall, these findings demonstrate that DNMT3L overexpression during neurodevelopment recreates a facet of the DS DNA methylation signature.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».