Inhibiting calpain 1 and 2 in cyclin G associated kinase–knockout mice mitigates podocyte injury
Notice bibliographique
Résumé
Evidence for reduced expression of cyclin G associated kinase (GAK) in glomeruli of patients with chronic kidney disease was observed in the Nephroseq human database, and GAK was found to be associated with the decline in kidney function. To examine the role of GAK, a protein that functions to uncoat clathrin during endocytosis, we generated podocyte-specific Gak-knockout mice (Gak-KO), which developed progressive proteinuria and kidney failure with global glomerulosclerosis. We isolated glomeruli from the mice carrying the mutation to perform messenger RNA profiling and unearthed evidence for dysregulated podocyte calpain protease activity as an important contributor to progressive podocyte damage. Treatment with calpain inhibitor III specifically inhibited calpain-1/-2 activities, mitigated the degree of proteinuria and glomerulosclerosis, and led to a striking increase in survival in the Gak-KO mice. Podocyte-specific deletion of Capns1, essential for calpain-1 and calpain-2 activities, also improved proteinuria and glomerulosclerosis in Gak-KO mice. Increased podocyte calpain activity-mediated proteolysis of IκBα resulted in increased NF-κB p65-induced expression of growth arrest and DNA-damage-inducible 45 beta in the Gak-KO mice. Our results suggest that loss of podocyte-associated Gak induces glomerular injury secondary to calcium dysregulation and aberrant calpain activation, which when inhibited, can provide a protective role.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».