DNA Demethylase transforms normal cells into highly invasive and metastatic cancer cells: Identification and characterization of novel metastatic cancer targets, therapeutic intervention for these targets, and signaling pathways leading to DNA demethylation
Notice bibliographique
Résumé
13 Introduction: Cancer cells are hallmarked by global DNA hypomethylation. MBD2 is the only protein that has been implicated in removal of methyl groups from CG di-nucleotides. Inhibition of MBD2 attenuates tumorigenesis, metastasis, and reverses the hypomethylation of metastatic genes. Additionally, germ line deletion of the mbd2 gene protects mice from intestinal tumors; therefore, we tested the hypothesis that oncogenic signals induce MBD2 resulting in metastatic transformation of cells through the triggering of global DNA hypomethylation resulting in metastatic gene activation. Results: Ectopic MBD2 expression but not mutant MBD2 causes global genomic demethylation in normal (NIH 3T3, MCF10A, Primary Human Fibroblasts, and Primary Hepatocytes) and transformed (MCF7, HA-RAS-NIH3T3, and T24) cell lines. MBD2 knockdown in these cell lines results in increased DNA methylation supporting the hypothesis that MBD2 is involved in global hypomethylation. Furthermore, cell lines with increased MBD2 have greater in-vitro demethylase activity. Ectopic MBD2 causes normal cells to become highly transformed and invasive and increases the invasiveness of transformed cell lines. MBD2 overexpressing cells are tumorgenic in NUDE mice and invade and degrade the bone of SCID mice. We show that MBD2 causes this by binding to and demethylating the gene promoters of cell type specific gene sets. We have identified several metastatic promoting genes like MerTK as well as novel metastatic genes that are regulated by MBD2 promoted demethylation. We have proven that these genes are required for metastasis using siRNA strategies in transformed cell lines and developed a therapeutic intervention strategy against a novel metastatic target. Finally, we show that MBD2 is induced by activated HA-RAS, regulates demethylation and metastatic gene activation in these cells, and is regulated by HA-RAS associated transcription factors. Summary: Our results have unraveled a critical transformation pathway leading from RAS through MBD2 to global hypomethylation and activation of metastatic genes as well. These data support a new therapeutic approach to metastasis, which would involve targeting MBD2 and DNA demethylation. Supported by a grant from the National Cancer Institute of Canada to MS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».