Metabolic Vulnerabilities and Epigenetic Dysregulation in Myeloproliferative Neoplasms
Notice bibliographique
Résumé
The Janus kinase 2 (JAK2)-driven myeloproliferative neoplasms (MPNs) are associated with clonal myelopoiesis, elevated risk of death due to thrombotic complications, and transformation to acute myeloid leukemia (AML). JAK2 inhibitors improve the quality of life for MPN patients, but these approved therapeutics do not readily reduce the natural course of disease or antagonize the neoplastic clone. An understanding of the molecular and cellular changes requisite for MPN development and progression are needed to develop improved therapies. Recently, murine MPN models were demonstrated to exhibit metabolic vulnerabilities due to a high dependence on glucose. Neoplastic hematopoietic progenitor cells in these mice express elevated levels of glycolytic enzymes and exhibit enhanced levels of glycolysis and oxidative phosphorylation, and the disease phenotype of these MPN model mice is antagonized by glycolytic inhibition. While all MPN-driving mutations lead to aberrant JAK2 activation, these mutations often co-exist with mutations in genes that encode epigenetic regulators, including loss of function mutations known to enhance MPN progression. In this perspective we discuss how altered activity of epigenetic regulators (e.g., methylation and acetylation) in MPN-driving stem and progenitor cells may alter cellular metabolism and contribute to the MPN phenotype and progression of disease. Specific metabolic changes associated with epigenetic deregulation may identify patient populations that exhibit specific metabolic vulnerabilities that are absent in normal hematopoietic cells, and thus provide a potential basis for the development of more effective personalized therapeutic approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».