TAMI-08. A TALE OF TWO TELOMERE MAINTENANCE MECHANISMS: TERT EXPRESSION AND THE ALT PATHWAY INDUCE UNIQUE MRS-DETECTABLE METABOLIC REPROGRAMMING IN LOW-GRADE GLIOMAS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Telomeres are nucleoprotein structures at chromosomal ends that shorten with cell division and constitute a natural barrier to proliferation. In order to proliferate indefinitely, all tumors require a telomere maintenance mechanism (TMM). Telomerase reverse transcriptase (TERT) expression is the TMM in most tumors, including low-grade oligodendrogliomas (LGOGs). In contrast, low-grade astrocytomas (LGAs) use the alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway as their TMM. As molecular hallmarks of tumor proliferation, TMMs are attractive tumor biomarkers and therapeutic targets. Non-invasive imaging of TMM status will, therefore, allow assessment of tumor proliferation and treatment response. However, translational methods of imaging TMM status are lacking. Here, we show that TERT expression and the ALT pathway are associated with unique magnetic resonance spectroscopy (MRS)-detectable metabolic reprogramming in LGOGs and LGAs respectively. In genetically-engineered and patient-derived LGOG models, TERT expression is linked to elevated 1H-MRS-detectable NAD(P)/H, glutathione, aspartate and AXP. In contrast, the ALT pathway in LGAs is associated with higher α-ketoglutarate, glutamate, alanine and AXP. Importantly, elevated flux of hyperpolarized [1-13C]-alanine to pyruvate, which depends on α-ketoglutarate, is a non-invasive in vivo imaging biomarker of the ALT pathway in LGAs while elevated flux of hyperpolarized [1-13C]-alanine to lactate, which depends on NADH, is an imaging biomarker of TERT expression in LGOGs. Mechanistically, the ALT pathway in LGAs is linked to higher glutaminase (GLS), a key enzyme for α-ketoglutarate biosynthesis while TERT expression in LGOGs is associated with elevated nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), a key enzyme for NADH biosynthesis. Notably, TERT expression and the ALT pathway are linked to MRS-detectable metabolic reprogramming in LGOG and LGA patient biopsies, emphasizing the clinical validity of our observations. Collectively, we have identified unique metabolic signatures of TMM status that integrate critical oncogenic information with noninvasive imaging modalities that can improve diagnosis and treatment response monitoring for LGOG and LGA patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».