Selection of a novel AAV2/TNFAIP3 vector for local suppression of islet xenograft inflammation
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Neonatal porcine islets (NPIs) can restore glucose control in mice, pigs, and non-human primates, representing a potential abundant alternative islet supply for clinical beta cell replacement therapy. However, NPIs are vulnerable to inflammatory insults that could be overcome with genetic modifications. Here, we demonstrate in a series of proof-of-concept experiments the potential of the cytoplasmic ubiquitin-editing protein A20, encoded by the TNFAIP3 gene, as an NPI cytoprotective gene. METHODS: We forced A20 expression in NPI grafts using a recombinant adenovirus 5 (Ad5) vector and looked for impact on TNF-stimulated NF-κB activation and NPI graft function. As adeno-associated vectors (AAV) are clinically preferred vectors but exhibit poor transduction efficacy in NPIs, we next screened a series of AAV serotypes under different transduction protocols for their ability achieve high transduction efficiency and suppress NPI inflammation without impacting NPI maturation. RESULTS: Forcing the expression of A20 in NPI with Ad5 vector blocked NF-κB activation by inhibiting IκBα phosphorylation and degradation, and reduced the induction of pro-inflammatory genes Cxcl10 and Icam1. A20-expressing NPIs also exhibited superior functional capacity when transplanted into diabetic immunodeficient recipient mice, evidenced by a more rapid return to euglycemia and improved GTT compared to unmodified NPI grafts. We found AAV2 combined with a 14-day culture period maximized NPI transduction efficiency (>70% transduction rate), and suppressed NF-κB-dependent gene expression without adverse impact upon NPI maturation. CONCLUSION: We report a new protocol that allows for high-efficiency genetic modification of NPIs, which can be utilized to introduce candidate genes without the need for germline engineering. This approach would be suitable for preclinical and clinical testing of beneficial molecules. We also report for the first time that A20 is cytoprotective for NPI, such that A20 gene therapy could aid the clinical development of NPIs for beta cell replacement.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».