EXTH-74. IND-ENABLING CHARACTERIZATION OF DUAL DRD2- AND ClpP-TARGETING AGENT ONC206 AS THE NEXT IMIPRIDONE FOR CLINICAL NEURO-ONCOLOGY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract ONC201 is the first bitopic antagonist of dopamine receptor D2 (DRD2) and allosteric mitochondrial protease ClpP agonist, that is well tolerated and induces durable tumor regressions in H3 K27M-mutant glioma patients. ONC206, a derivative of ONC201, is also a bitopic DRD2 antagonist that exhibits enhanced non-competitive effects, nanomolar potency, and disruption of DRD2 homodimers. In these studies, a FITC-casein degradation assay revealed that ONC206 also acts as an agonist of human ClpP and has a 3-fold improved potency. GEPIA database analysis showed ClpP mRNA was overexpressed in glioblastoma cells relative to normal cells. Broad nanomolar efficacy of ONC206 (GI50 < 78-889nM, 72h) was observed in >1,000 GDSC cancer cell lines with the highest sensitivity in cell lines exhibiting high ClpP and/or DRD2+/DRD5- RNA expression signatures. Among solid tumors, nervous system related cell lines were particularly sensitive. ONC206 reduced the viability of normal human fibroblasts at higher doses (GI50 > 5µM), suggesting a wide therapeutic window. Antitumor efficacy without body weight loss was observed with 50 mg/kg weekly oral ONC206 in a subcutaneous xenograft model of DRD2-overexpressing, dopamine-secreting tumor cells. Oral ONC206 at 50mg/kg exhibited a ~12 µM plasma Cmax and ~6 hours terminal half-life in Sprague-Dawley rats. Additionally, 5–10 fold higher ONC206 concentrations were observed in adrenal gland, bile duct, brain and bone marrow relative to plasma. GLP toxicology studies with weekly oral ONC206 in Sprague-Dawley rats and beagle dogs revealed no dose-limiting toxicities. Mild and reversible body weight changes were observed at the highest evaluated dose in both species. The no-observed-adverse-effect level was ≥ 16.7 mg/kg in dogs and ≥ 50 mg/kg in rats that exceed efficacious doses. A 50 mg starting dose of ONC206 was selected for the first-in-human open label, dose escalation, and food effect Phase I study in biomarker-enriched adult recurrent primary CNS tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».