ATRT-16. MODELLING ATRT THROUGH SWI/SNF COMPLEX DEFICIENCY IN GENETICALLY-ENGINEERED MOUSE MODELS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumours (ATRT) are highly malignant neoplasms arising primarily in the CNS of children. They are defined by loss of function mutations in smarcb1, a gene serving a vital role in neurogenesis and differentiation. In order to recapitulate ATRT in the mouse, we used a Cre-Lox recombination system to conditionally knockout smarcb1 in specific cell compartments. Loss of smarcb1 in BLBP-expressing cells of the developing brain led to severe neurologic defects. Mice exhibited seizures, ataxia, and median 12-day survival. Histological analysis revealed severe thinning of the cerebral cortex and cerebellum. Temporally-targeted smarcb1 loss in BLBP/Nestin-expressing embryonic compartments did not result in tumour formation. Similarly, BLBP-expressing, smarcb1-deficient neural stem/progenitor cells (NSC/NPCs) were isolated and allografted but did not form tumours. These cells demonstrated decreased proliferation, higher apoptosis, and upregulation of p53, CDKN1A, and CDKN2A. In contrast, ubiquitous smarcb1 loss at the earlier embryonic day 6.5 produced widespread tumorigenicity in the forebrain, hindbrain, skullbase, and spine; each with unique phenotypes, survival, and morphology. We employed a clinically-relevant Nanostring gene-panel screen to stratify tumours into genetically distinct subgroups. Our findings indicate that smarcb1 plays an important role in CNS development. Loss of smarcb1 in NSC/NPCs is lethal, and its developmental context influences cell fate. Targeted smarcb1 loss likely plays a tumorigenic role at an earlier developmental stage than previously determined, in a diverse array of primitive stem cells. These data support the generation of a murine ATRT model capable of producing distinct tumour entities that recapitulate the human disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».