Whole brain generative model identifies neurotransmitter alterations underlying Alzheimer's disease progression
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Alzheimer’s disease (AD) involves heterogeneous aberrations in multiple biological processes, although their causal molecular mechanisms are not fully understood. As the primary neuronal signalling molecules, neurotransmitters regulate a variety of biological processes pathological in AD, such as the coupling between neural activity and vascular response. However, due to the infeasibility of mapping most neurotransmitters in‐vivo, alterations during disease progression are not well characterized. We propose multi‐modal, subject‐specific models of neuroimaging alterations as functions of local neurotransmitter concentrations, which we combine with clinical data to identify specific neurotransmitters prominently altered during AD progression. Method (1) We used the methods described in [Iturria‐Medina et al., Neuroimage, 152:60–77, 2017] to pre‐process longitudinal neuroimaging data (amyloid β and tau protein distributions, cerebral blood flow, r‐fMRI, glucose metabolism, and grey matter density) for 141 healthy and 302 diseased subjects from ADNI. (2) Using the densities of 15 neurotransmitter receptors from multiple cortical areas [Palomero‐Gallagher & Zilles, Neuroimage, 197:716–741, 2019] and 4 serotonin‐type PET templates [Lanzenberger et al., Biological psychiatry, 61(9):1081–1089, 2007], we built subject‐specific, generative models of changes in neuroimaging in terms of (i) other neuroimaging modalities, (ii) network propagation, and (iii) first‐order receptor‐moderated interactions. (3) By evaluating the monotonicity of receptor‐associated coefficients with aging‐related cognitive measures (memory performance, executive function, MMSE, CDR, and ADAS), we identified receptors with a significant causal role in AD progression. Result Notably, the model explains 50%‐77% of observed variance in all imaging bio‐markers across clinical groups (HC, EMCI, LMCI, AD). Significant receptor‐imaging interactions with AD progression were identified for (i) NMDA and cholinergic receptors for amyloid distribution, (ii) nicotinic acetylcholine and serotonergic receptors for tau distribution, (iii) glutamatergic NMDA and D1 dopaminergic receptors for blood flow, (iv) GABAergic, cholinergic, dopaminergic and serotonergic receptors for neural activity, (v) GABA receptors for glucose metabolism, and (vi) GABAergic and serotonergic receptors for gray matter density. Conclusion A generative, multi‐modal neuroimaging model including 19 receptors allowed, for the first time, the in‐vivo identification of receptor alterations underlying AD progression and its associated cognitive/clinical deterioration. Critically, identified receptors are significant molecular controllers of typical multi‐modal alterations in AD (including tau and amyloid accumulation, vascular dysregulation, and extended brain atrophy).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».