EPCO-01. LUNG ADENOCARCINOMA BRAIN METASTASIS PREDICTION, PREVENTION, AND NON-INVASIVE DIAGNOSIS USING METHYLATION SIGNATURES WITHIN TISSUE AND CIRCULATING TUMOUR DNA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND One quarter of lung adenocarcinoma (LUAD) patients develop brain metastases (BM) and experience a poorer median survival of 12 months despite treatment. Clinical variables do not robustly predict who will develop BM and targeted preventative treatments are limited. Tumour DNA methylation signatures predict outcomes in other cancers and can be detected in circulating tumour DNA (ctDNA). This work predicts BM development from LUAD using methylation data, identifies novel potential treatment targets to prevent metastases, and detects LUAD-BM ctDNA non-invasively. METHODS DNA methylation profiling was undertaken on N=124 LUAD tumours. A gradient boosted regression model built on differentially methylated CpGs (DMCs) between tumours with and without BM in 70% of samples was validated in an independent 30% testing cohort. Nine paired BM samples were profiled and DMCs between their corresponding LUAD tissue were identified along with copy number (CN) alterations. A total of 47 LUAD-BM plasma samples underwent sequencing of immunoprecipitated methylated ctDNA and differentially methylated regions (DMRs) between LUAD-BM and intrinsic brain lesions were identified. RESULTS The methylation-based model significantly predicted time to brain metastasis development within the testing cohort independently from cancer stage in a multivariate analysis (HR=4.3, 95%CI 1.1–17, p=0.038). Genes/pathways involved in the process of brain metastasis were identified through assessment of 83K DMCs (FDR< 0.2, mean difference >|0.1|) between paired samples as well as the CN losses found in chromosome 12q/19 of BM samples. A total of 5.5K DMRs were identified that distinguish BM samples from gliomas or primary CNS lymphomas (FDR< 0.05, logFC >1). CONCLUSIONS DNA methylation signatures in lung adenocarcinomas predict brain metastasis development independently from prognostic clinical factors. Genes and pathways involved in metastasis were identified as novel potential therapeutic targets. Methylated circulating tumor DNA signatures differentiate lung brain metastases from other ring-enhancing brain lesions and may have potential for non-invasive diagnosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».