Establishment of a transgenic mouse line for monitoring exposure history to electrophilic stress
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background KEAP1‐NRF2 system is a major response mechanism against electrophilic stress. In normal condition, NRF2 is ubiquitinated by the KEAP1‐CUL3 ubiquitin E3 ligase complex in the cytoplasm, resulting in degradation through the proteasome. On the exposure to electrophilic stress, KEAP1 is inactivated leading to nuclear translocation of NRF2 and inducible expression of antioxidant proteins and detoxification enzymes. NRF2 activation caused by electrophilic phytochemicals has been shown beneficial for various human disorders including neurodegeneration such as Alzheimer’s disease. However, due to the transient and fluctuating nature of the NRF2 activation, it has not been easy to detect the electrophilic response, i.e., NRF2 activation, at a single‐cell resolution. Method In order to establish an in vivo detection system of NRF2 activation at a single‐cell resolution, we generated a unique mouse model by utilizing Neh2 domain of NRF2. Neh2 domain is located at the N‐terminus of Nrf2 and known as a degron mediating ubiquitination and degradation of NRF2 in KEAP1 dependent manner. We first established a transgenic mouse line expressing Neh2‐Cre recombinase fusion protein ubiquitously under the regulation of mouse Mafg gene regulatory region (MGRD‐Neh2‐Cre mouse). Secondly, we crossed the transgenic mouse with Rosa‐CAG‐LSL‐tdTomato mouse and obtained MGRD‐Neh2‐Cre:Rosa‐CAG‐LSL‐tdTomaato (Neh2‐Cre:tdTomato) mouse. In this mouse, Neh2‐Cre was expected to be stabilized under electrophilic stress and subsequently induce expression of tdTomato by recombining the Rosa locus. Result Although a single dose of an electrophilic compound, CDDO‐Im, did not induce tdTomato expression in Neh2‐Cre:tdTomato mice, repeated administration of CDDO‐Im gradually increase the number of cells expressing tdTomato in various organs. Furthermore, the mice continuously treated with 6‐methylsulfinylhexyl Isothiocyanate (6‐MSITC) in drinking water for 4‐5 months, which is a weak electrophile compared with CDDO‐Im, exhibited tdTomato expression in various organs including brain. These results suggest that 6‐MSITC as well as CDDO‐Im activates KEAP1‐NRF2 system in the central nervous system. Conclusion We consider that the established Neh2‐Cre:tdTomato mouse is especially useful to monitor the cumulative weak response to chronic/repetitive electrophilic stimuli. Our study suggests that 6‐MSITC as well as CDDO‐Im can be applied for therapeutic approaches of aging‐related neurodegenerative disorders by activating NRF2 in the central nervous system.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,009 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».