EXTH-35. SYNERGISTIC EFFECT OF TARGETING THIOREDOXIN REDUCTASE (TRX1) AND DEPLETION OF GLUTATHIONE SYSTEM (GSH) IN GLIOBLASTOMA STEM CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM), the most common and advanced malignant primary brain tumor in adults remains incurable. GBM tumor recurrence occurs within a short time reflecting the failure to eradicate chemo-radioresistant GBM stem cells (GSCs). GSCs alter the redox system including Thioredoxin (Trx) and glutathione (GSH) systems to counteract increased reactive oxygen species (ROS). We previously showed the role of O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) in response to PRIMAMET, a drug that targets the TP53 tumor suppressor gene and decrease Thioredoxin reductase1 (TRxR1) levels and further identified a positive relationship between MGMT and TrxR1 in established GBM cell lines isogenic for MGMT. Auranofin (Au), an orally available ROS-inducing FDA-approved drug is a potent irreversible inhibitor of TrxR1. The effect of Au on GSCs and the potential relationship between TrXR1, MGMT and p53 specifically in GSCs remain unknown. We hypothesized that increased ROS levels in GSCs might affect their drug resistant phenotype. we investigated the cytotoxic effects of Au on GSCs with known MGMT and P53 status and the mechanisms underlying these effects. Our results suggest that Au exerts strong cytotoxic effects in GSCs within a micromolar range. These effects were associated with increased ROS levels, decreased TrXR1, MGMT, phosphorylation of ERk1/2, activation of p53 and increased apoptosis, we also used a knockdown strategy to assess the role of p53 and showed that increased sensitivity to Au for p53-knockdown. We showed the role of ROS in response to Au using ROS inducer L-Buthionine Sulfoxamine (L-BSO), a GSH inhibitor, and ROS scavenger N-Acetylcysteine (NAc). L-BSO combined with Au drastically decreased the IC50 within a nanomolar range suggesting the crucial role of both Trx and GSH systems in GSCs redox balance. Increased ROS with concomitant GSH depletion using L-BSO might circumvent drug-induced oxidative stress and overcome drug resistance in MGMT-positive and negative GSCs
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».