Pre‐clinical development of a blood‐brain barrier (BBB)‐penetrating anti‐amyloid‒β fusion protein
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background We have developed a blood‐brain barrier (BBB) crossing anti‐amyloid fusion protein KG207 as a potential AD therapeutic. This humanized bi‐functional molecule was generated by fusing an Aß oligomer (AßO)‐ binding peptide (ABP) with a BBB carrier FC5 via IgG‐1 Fc fragment. Present study shows that KG207 crosses the BBB in vitro and in vivo (mouse, rat and dog), penetrates target regions of the brain (cortex and hippocampus) and engages parenchymal Aß. KG207 neutralizes AßO‐induced toxicity in vitro and does not stimulate pro‐inflammatory cytokine production in mouse microglia. Studies demonstrated that KG207 was safe up to 300 mg/kg. Method Recombinant KG207 was produced in CHO cells. BBB‐permeability was assessed using in vitro BBB (formed by rat or human brain endothelial cells) and in vivo (rat, mouse and dog) models. AßO binding was determined by ELISA. Following iv injection, serum, CSF and brain levels of KG207 and Aß were assessed by nanoLC‐ MRM, ELISA and Western blot methods. Aß toxicity studies were done in human neuroblastoma (SH‐SY5Y) cells and rat primary cortical neuronal cells. Following exposure to KG207, cytokine levels in BV2 microglia were measured using Millipore Luminex assay kit. Safety studies were done in Sprague Dawley rats at 30, 100 and 300 mg/kg. Result KG207 retained both Aß‐oligomer binding activity and BBB‐permeability in vitro. When injected iv into rats and mouse, KG207 rapidly appeared in the CSF and brain parenchyma (cortex and hippocampus) indicating active transport of ABP across BBB by FC5 in vivo. In AD transgenic mice, KG207 treatment showed a significant reduction of brain Aß levels. KG207 significantly reduced AßO‐induced toxicity in both human neuroblastoma cells and primary cortical neurons in vitro. KG207 blocked AßO binding to cellular proteins in vitro. KG207 did not activate BV2 mouse microglia and induce pro‐inflammatory cytokines. No adverse effects were seen in rats injected with up to 300 mg/kg, including neurotoxicity. Conclusion Collectively, these results indicate that KG207 can effectivey cross the blood‐brain barrier, penetrate the brain and facilitate Aß clearance in vivo. In vitro data suggest that KG207 can safely clear Aß without eliciting pro‐inflammatory cytokine secretion by microglia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».