Synaptic stimulation protects against pathological tau by enhancing lysosomal degradation
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Changes in synaptic excitability and reduced brain metabolism are among the earliest alterations associated with the development of Alzheimer’s disease (AD) (Reiman et al., 2004; Sperling et al., 2009). Among different approaches for therapeutics, the stimulation of synaptic activity has been shown to be protective in models of AD, and deep brain stimulation (DBS) provides amelioration in AD patients (Sankar et al., 2015; Swaab and Bao, 2010; Tampellini, 2015). Such positive effects might reflect changes occurring at cellular levels when activity is induced, indicating that brain stimulation might promote cellular mechanisms correcting neuronal and synaptic dysfunctions. We have demonstrated that synaptic stimulation, via DBS or other methods, exerts protection in mouse models of AD and frontotemporal dementia (FTD) by enhancing autophagy, lysosomal degradation of pathologic tau, and protecting synapses (Akwa et al., 2018; Mann et al., 2018). Ongoing investigations are revealing the involvement of TFEB and its downstream genes in the enhancement of lysosomal activity upon stimulation. Method Synaptic activity was induced by electrode implantation in the entorhinal cortex of 3xTg mice (Mann et al., 2018). Cultured neurons were prepared from E15 PS19 mouse embryos (Akwa et al., 2018) and stimulated at 14 days in vitro (Ehlers, 2003). RT‐qPCR was performed as described (Napolitano et al., 2018). Confocal immunofluorescence, Western blot and statistical analyses were performed as described (Akwa et al., 2018). Result DBS was able to reduce levels of hyperphosphorylated and oligomeric (but not total) tau restoring levels of synaptic proteins back to wild‐type in 3xTg mice. Pathological tau clearance required lysosmal activity, which was enhanced by synaptic stimulation. Trascription factor EB (TFEB) (Sardiello et al., 2009) plays a pivotal role in regulating lysosomal biogenesis and autophagy, and is involved in activity‐driven tau degradation. Indeed, our recent RT‐qPCR data analyses revealed increase expressions of TFEB downstream genes, including ATP6‐V1H and ATP6‐V0D1, in neurons during synaptic stimulation. Conclusion The enhancement of lysosomal degradation by the involvement TFEB and related genes demonstrated positive effects of DBS/synaptic stimulation at cellular and molecular level against pathological tau.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».