PBRM1 deficiency in cancer is synthetic lethal with DNA repair inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Polybromo 1 (PBRM1), a subunit of the PBAF chromatin-remodeling complex, is recurrently inactivated in cancer. To uncover novel synthetic lethal (SL) approaches for targeting PBRM1-defective cancers, we used a series of orthogonal functional genomic screens which identified SL between PBRM1 deficiency and inhibition of PARP1. This effect was elicited with clinical PARP inhibitors in vitro and in vivo and also operated when PARP inhibitors were combined with ATR inhibitors. These SL effects were characterized by pre-existing replication stress in PBRM1-defective cells and an increase in R-loops, micronuclei and tumor cell-autonomous cGAS/STING signaling in response to PARP inhibitors. Quantitative mass spectrometry indicated that PBRM1-defective cells exhibited downregulation of multiple R-loop processing factors, and exogenous expression of the R-loop resolution enzyme RNase H1 partially reversed PARP inhibitor sensitivity, providing a mechanistic rationale for the SL effects. Our data provide the preclinical basis for using PARP inhibitors in PBRM1-defective cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».