Epigenetic changes in human model KMT2A leukemias highlight early events during leukemogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Chromosomal translocations involving KMT2A gene are one of the most common genetic alterations found in pediatric acute myeloid leukemias (AML) although the molecular mechanisms that initiate the disease remain incompletely defined. To elucidate these initiating events we have used a human model system of AML driven by the KMT2A-MLLT3 (KM3) fusion. More specifically, we investigated changes in DNA methylation, histone modifications, and chromatin accessibility at each stage of our model system and correlated these with expression changes. We observe the development of a profound hypomethylation phenotype in the early stages of leukemic transformation after KM3 addition along with loss of expression of stem cell associated genes along with skewed expression in other genes such as S100A8/9 implicated in leukemogenesis. In addition, early increases in the expression of the lysine demethylase KDM4B was functionally linked to these expression changes as well as other key transcription factors. Remarkably, our ATAC-seq data showed that there were relatively few leukemiaspecific changes and the vast majority corresponded to open chromatin regions and transcription factor clusters previously observed in other cell types. Integration of the gene expression and epigenetic changes revealed the adenylate cyclase gene ADCY9 as an essential gene in KM3-AML, and suggest the potential for autocrine signalling through the chemokine receptor CCR1 and CCL23 ligand. Together, our results suggest that KM3 induces subtle changes in the epigenome while co-opting the normal transcriptional machinery to drive leukemogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».