Beyond <i>BRCA</i>? clinical utility of homologous recombination deficiency in gastrointestinal cancers.
Notice bibliographique
Résumé
472 Background: There is emerging evidence about the predictive role of homologous recombination deficiency (HRD) in multiple cancers. The clinical utility of HRD is less well defined in gastrointestinal (GI) malignancies. Methods: We reviewed the whole genome (WGS) and transcriptomic (RNA-Seq) data of patients with advanced GI cancers between 2012-2018 in the Personalized Oncogenomics trial (NCT02155621). Scores were calculated as the sum of loss of heterozygosity, telomeric allelic imbalance, and large-scale state transitions scores. HRD was defined as a score ≥34. Mutational analysis was performed to determine the presence of mutational signature 3, which is usually strongly associated with BRCA status. Retrospective chart review was conducted to extract treatment and survival outcomes. Overall survival (OS) from initiation of first-line systemic therapy and time to progression on platinum therapy (TTPp) were calculated. Linear and multivariable regression analyses were conducted. Results: Of 154 patients with GI primaries, 56% were male and 105 (68%) were exposed to a platinum agent in the metastatic setting. Primary sites included upper GI (N=20, 9%), pancreas (N=35, 16%), colorectal (N=74, 33%), and other GI primary (N=25, 11%). Ten patients (6%) had a BRCA1/2 mutation, 20 (13%) had a high HRD score, and 11 (7%) had a high signature 3 score (>0.05). Six patients had both high HRD and high signature 3 scores (Table). On linear regression, high HRD scores and mutational signature 3 were independently associated with longer TTPp (β=4.17, 95% CI 0.15-8.19, p=0.04; β=8.03, 95% CI 2.87-13.18, p<0.05, respectively). On multivariable linear regression, after adjusting for HRD score, BRCA1/2 status, and tumor site, only cases with a mutational signature 3 retained significance ( p<0.05). HRD status was not prognostic for OS (HR 1.02, 95% CI 0.65-1.62, p=0.92). Conclusions: Within a cohort of patients with GI malignancies characterized by WGS and RNA-Seq, mutational signature 3 was more strongly associated with TTPp compared to HRD score. These data highlight potential predictive implications of Signature 3 to complement HRD and BRCA status in identifying patients who may benefit from exposure to platinum therapy. [Table: see text]
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».