Discovery of New Catalytic Topoisomerase II Inhibitors for Anticancer Therapeutics
Notice bibliographique
Résumé
Poison inhibitors of DNA topoisomerase II (TOP2) are clinically used drugs that cause cancer cell death by inducing DNA damage, which mechanism of action is also associated with serious side effects such as secondary malignancy and cardiotoxicity. In contrast, TOP2 catalytic inhibitors induce limited DNA damage, have low cytotoxicity, and are effective in suppressing cancer cell proliferation. They have been sought after to be prospective anticancer therapies. Herein the discovery of new TOP2 catalytic inhibitors is described. A new druggable pocket of TOP2 protein at its DNA binding domain was used as a docking site to virtually screen ~6 million molecules from the ZINC15 library. The lead compound, T60, was characterized to be a catalytic TOP2 inhibitor that binds TOP2 protein and disrupts TOP2 from interacting with DNA, resulting in no DNA cleavage. It has low cytotoxicity, but strongly inhibits cancer cell proliferation and xenograft growth. T60 also inhibits androgen receptor activity and prostate cancer cell growth. These results indicate that T60 is a promising candidate compound that can be further developed into new anticancer drugs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».