Reprogramming Transcription Factors Oct4 and Sox2 Induce a BRD-Dependent Immunosuppressive Transcriptome in GBM-Propagating Cells
Notice bibliographique
Résumé
A subset of stem-like cells in glioblastoma (GBM; GSC) underlies tumor propagation, therapeutic resistance, and tumor recurrence. Immune evasion is critical for GSCs to carry out these functions. However, the molecular mechanisms employed by GSCs to escape antitumor immunity remain largely unknown. The reprogramming transcription factors Oct4 and Sox2 function as core multipotency factors and play an essential role in the formation and maintenance of GSCs, but the roles of these transcription factors in GSC immune escape have not been well explored. Here we examine how Oct4/Sox2 coexpression contributes to the immunosuppressive phenotype of GSCs. Combined transcription profiling and functional studies of Oct4/Sox2 coexpressing GSCs and differentiated GBM cells demonstrated that Oct4 and Sox2 cooperatively induce an immunosuppressive transcriptome consisting of multiple immunosuppressive checkpoints (i.e., PD-L1, CD70, A2aR, TDO) and dysregulation of cytokines and chemokines that are associated with an immunosuppressive tumor microenvironment. Mechanistically, induction and function of BRD/H3k27Ac-dependent immunosuppressive genes played a role in the immunosuppressive phenotype of GSCs. Pan-BET bromodomain inhibitors (e.g., JQ1) and shBRD4 constructs significantly inhibited the immunosuppressive transcriptome and immunosuppressive biological responses induced by Oct4/Sox2. Our findings identify targetable mechanisms by which tumor-propagating GSCs contribute to the immunosuppressive microenvironment in GBM. SIGNIFICANCE: This report identifies mechanisms by which the reprogramming transcription factors Oct4 and Sox2 function to drive the immunomodulatory transcriptome of GSCs and contribute to the immunosuppressive microenvironment in GBM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».