Lower plasma PCSK9 in normocholesterolemic subjects is associated with upregulated adipose tissue surface‐expression of LDLR and CD36 and NLRP3 inflammasome
Notice bibliographique
Résumé
Background LDL-cholesterol lowering variants that upregulate receptor uptake of LDL, such as in PCSK9 and HMGCR, are associated with diabetes via unclear mechanisms. Activation of the NLRP3 inflammasome/interleukin-1 beta (IL-1β) pathway promotes white adipose tissue (WAT) dysfunction and type 2 diabetes (T2D) and is regulated by LDL receptors (LDLR and CD36). We hypothesized that: (a) normocholesterolemic subjects with lower plasma PCSK9, identifying those with higher WAT surface-expression of LDLR and CD36, have higher activation of WAT NLRP3 inflammasome and T2D risk factors, and; (b) LDL upregulate adipocyte NLRP3 inflammasome and inhibit adipocyte function. Methodology Post hoc analysis was conducted in 27 overweight/ obese subjects with normal plasma LDL-C and measures of disposition index (DI during Botnia clamps) and postprandial fat metabolism. WAT was assessed for surface-expression of LDLR and CD36 (immunohistochemistry), protein expression (immunoblot), IL-1β secretion (AlphaLISA), and function (3H-triolein storage). Results Compared to subjects with higher than median plasma PCSK9, subjects with lower PCSK9 had higher WAT surface-expression of LDLR (+81%) and CD36 (+36%), WAT IL-1β secretion (+284%), plasma IL-1 receptor-antagonist (+85%), and postprandial hypertriglyceridemia, and lower WAT pro-IL-1β protein (−66%), WAT function (−62%), and DI (−28%), without group-differences in body composition, energy intake or expenditure. Adjusting for WAT LDLR or CD36 eliminated group-differences in WAT function, DI, and postprandial hypertriglyceridemia. Native LDL inhibited Simpson-Golabi Behmel-syndrome (SGBS) adipocyte differentiation and function and increased inflammation. Conclusion Normocholesterolemic subjects with lower plasma PCSK9 and higher WAT surface-expression of LDLR and CD36 have higher WAT NLRP3 inflammasome activation and T2D risk factors. This may be due to LDL-induced inhibition of adipocyte function.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».