<i>In vivo</i> antigen expression regulates CD4 T cell differentiation and vaccine efficacy against <i>Mycobacterium tuberculosis</i> infection
Notice bibliographique
Résumé
Abstract New vaccines are urgently needed against Mycobacterium tuberculosis (Mtb), which kills more than 1.4 million people each year. CD4 T cell differentiation is a key determinant of protective immunity against Mtb, but it is not fully understood how host-pathogen interactions shape individual antigen-specific T cell populations and their protective capacity. Here, we investigated the immunodominant Mtb antigen, MPT70, which is upregulated in response to IFN-γ or nutrient/oxygen deprivation of in vitro infected macrophages. Using a murine aerosol infection model, we compared the in vivo expression kinetics of MPT70 to a constitutively expressed antigen, ESAT-6, and analysed their corresponding CD4 T cell phenotype and vaccine-protection. For wild-type Mtb, we found that in vivo expression of MPT70 was delayed compared to ESAT-6. This delayed expression was associated with induction of less differentiated MPT70-specific CD4 T cells but, compared to ESAT-6, also reduced protection after vaccination. In contrast, infection with an MPT70-overexpressing Mtb strain promoted highly differentiated KLRG1 + CX3CR1 + CD4 T cells with limited lung-homing capacity. Importantly, this differentiated phenotype could be prevented by vaccination and, against the overexpressing strain, vaccination with MPT70 conferred similar protection as ESAT-6. Together our data indicate that high in vivo antigen expression drives T cells towards terminal differentiation and that targeted vaccination with adjuvanted protein can counteract this phenomenon by maintaining T cells in a protective less-differentiated state. These observations shed new light on host-pathogen interactions and provide guidance on how future Mtb vaccines can be designed to tip the immune-balance in favor of the host. Importance Tuberculosis, caused by Mtb, constitutes a global health crisis of massive proportions and the impact of the current COVID-19 pandemic is expected to cause a rise in tuberculosis-related deaths. Improved vaccines are therefore needed more than ever, but a lack of knowledge on protective immunity hampers their development. The present study shows that constitutively expressed antigens with high availability drive highly differentiated CD4 T cells with diminished protective capacity, which could be a survival strategy by Mtb to evade T cell immunity against key antigens. We demonstrate that immunisation with such antigens can counteract this phenomenon by maintaining antigen-specific T cells in a state of low differentiation. Future vaccine strategies should therefore explore combinations of multiple highly expressed antigens and we suggest that T cell differentiation could be used as a readily measurable parameter to identify these in both preclinical and clinical studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».