Mutations in the IFNγ-JAK-STAT Pathway Causing Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Melanoma Increase Sensitivity to Oncolytic Virus Treatment
Pourquoi ce travail est dans la base
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Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Next-generation sequencing studies and CRISPR-Cas9 screens have established mutations in the IFNγ-JAK-STAT pathway as an immune checkpoint inhibitor (ICI) resistance mechanism in a subset of patients with melanoma. We hypothesized ICI resistance mutations in the IFNγ pathway would simultaneously render melanomas susceptible to oncolytic virus (OV) therapy. Experimental Design: Cytotoxicity experiments were performed with a number of OVs on a matched melanoma cell line pair generated from a baseline biopsy and a progressing lesion with complete JAK2 loss from a patient that relapsed on anti-PD-1 therapy, in melanoma lines following JAK1/2 RNA interference (RNAi) and pharmacologic inhibition and in Jak2 knockout (KO) B16-F10 mouse melanomas. Furthermore, we estimated the frequency of genetic alterations in the IFNγ-JAK-STAT pathway in human melanomas. Results: The melanoma line from an anti-PD-1 progressing lesion was 7- and 22-fold more sensitive to the modified OVs, herpes simplex virus 1 (HSV1-dICP0) and vesicular stomatitis virus (VSV-Δ51), respectively, compared with the line from the baseline biopsy. RNAi, JAK1/2 inhibitor studies, and in vivo studies of Jak2 KOs B16-F10 melanomas revealed a significant increase in VSV-Δ51 sensitivity with JAK/STAT pathway inhibition. Our analysis of The Cancer Genome Atlas data estimated that approximately 11% of ICI-naïve cutaneous melanomas have alterations in IFNγ pathway genes that may confer OV susceptibility. Conclusions: We provide mechanistic support for the use of OVs as a precision medicine strategy for both salvage therapy in ICI-resistant and first-line treatment in melanomas with IFNγ-JAK-STAT pathway mutations. Our study also supports JAK inhibitor–OV combination therapy for treatment-naïve melanomas without IFN signaling defects. See related commentary by Kaufman, p. 3278
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,010 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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