Evaluation of the Pharmacokinetics and Exposure–Response Relationship of Dapagliflozin in Patients without Diabetes and with Chronic Kidney Disease
Notice bibliographique
Résumé
Dapagliflozin, a sodium-glucose co-transporter inhibitor, was originally developed as an oral glucose-lowering drug for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Emerging data suggest that cardiovascular and kidney benefits extend to patients without diabetes. Limited pharmacological data are, however, available in patients without diabetes. We aimed to characterise the pharmacokinetic profile of dapagliflozin in patients with chronic kidney disease without type 2 diabetes. Plasma samples were collected in a randomised, placebo-controlled, double-blind, cross-over trial (DIAMOND, NCT03190694, n = 53) that assessed the effects of 10 mg of dapagliflozin in patients with a glomerular filtration rate ≥ 25 mL/min/1.73 m2 and proteinuria > 500 mg/day. Mixed-effects models were used to develop a pharmacokinetic model and to evaluate the association between plasma exposure and response. Plasma concentrations (n = 430 observations) from 48 patients (mean age 50.8 years, mean glomerular filtration rate 57.9 mL/min/1.73 m2, median proteinuria 1115 mg/24 h) were best described using a two-compartment model with first-order elimination. Apparent clearance and volume of distribution were 11.7 (95% confidence interval 10.7–12.7) L/h and 44.9 (95% confidence interval 39.0–50.9) L, respectively. Median dapagliflozin plasma exposure was 740.9 ng h/mL (2.5th–97.5th percentiles: 434.0–1615.3). Plasma exposure increased with decreasing kidney function. Every 100-ng h/mL increment in dapagliflozin plasma exposure was associated with a decrease in the urinary albumin:creatinine ratio (β = − 2.8%, p = 0.01), glomerular filtration rate (β = − 0.5 mL/min/1.73 m2, p < 0.01) and systolic blood pressure (β = − 0.4 mmHg, p = 0.03). The dapagliflozin plasma concentration–time profile in patients with non-diabetic kidney disease appears similar to the profile of patients with diabetic kidney disease described in the literature. Furthermore, the plasma exposure was associated with changes in risk markers for kidney disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».