Non-Redundant Activity of GSK-3α and GSK-3β in T Cell-Mediated Tumour Rejection
Notice bibliographique
Résumé
Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3α/β) has previously been identified as an upstream regulator of PD-1 gene expression in CD8+ T cells and GSK-3 inhibition is as effective as anti-PD-1 in the control of tumor growth. While GSK-3 has two co-expressed isoforms, GSK-3α and GSK-3β, their relative roles in regulating T cell activity are unclear. Here, using conditional gene targeting of each isoform, we demonstrate that both isoforms contribute to T cell function to different degrees. GSK-3β-/- mice were able to limit tumor growth to the same degree as GSK-3α/β-/- mice pointing to a dominate role for GSK-3α in tumor rejection. Interestingly, the loss of either GSK-3α or β increased expression of the transcription factor Tbet, but only the loss of GSK-3β reduced PD-1 expression, yet depletion of both isoforms led to maximum reduction of PD-1 expression. In terms of tumor infiltrating T cells (TILs), the loss of GSK-3α or β promoted an increase in interferon (IFN)-g expressing CD8+ TILs, while the individual loss of either isoform increased the presence of granzyme B (GZMB) expressing CD8+ TILs. These findings indicate that GSK-3 α or β isoforms have differential effects on PD-1, IFNg and GZMB expression, while operating in synergy to reduce PD-1 expression and promote the infiltration of tumors with CD4 and CD8 T cells. Overall, our data suggests a complex interplay of the isoforms in the control of tumour immunity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».