WNT inhibition creates a BRCA‐like state in Wnt‐addicted cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Wnt signaling maintains diverse adult stem cell compartments and is implicated in chemotherapy resistance in cancer. PORCN inhibitors that block Wnt secretion have proven effective in Wnt‐addicted preclinical cancer models and are in clinical trials. In a survey for potential combination therapies, we found that Wnt inhibition synergizes with the PARP inhibitor olaparib in Wnt‐addicted cancers. Mechanistically, we find that multiple genes in the homologous recombination and Fanconi anemia repair pathways, including BRCA1 , FANCD2 , and RAD51 , are dependent on Wnt/β‐catenin signaling in Wnt‐high cancers, and treatment with a PORCN inhibitor creates a BRCA‐like state. This coherent regulation of DNA repair genes occurs in part via a Wnt/β‐catenin/MYBL2 axis. Importantly, this pathway also functions in intestinal crypts, where high expression of BRCA and Fanconi anemia genes is seen in intestinal stem cells, with further upregulation in Wnt‐high APC min mutant polyps. Our findings suggest a general paradigm that Wnt/β‐catenin signaling enhances DNA repair in stem cells and cancers to maintain genomic integrity. Conversely, interventions that block Wnt signaling may sensitize cancers to radiation and other DNA damaging agents.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».