Heterogeneity in Nectin-4 expression across molecular subtypes of urothelial cancer mediates sensitivity to enfortumab vedotin.
Notice bibliographique
Résumé
463 Background: Enfortumab vedotin (EV) is an antibody-drug conjugate (ADC) targeting Nectin-4 (encoded by the PVRL4/NECTIN4 gene ) approved for treatment-refractory metastatic urothelial cancer. Factors that mediate sensitivity or resistance to EV are unknown. In the present study, we sought to 1) examine heterogeneity of NECTIN4 gene expression across molecular subtypes of bladder cancer and 2) determine if Nectin-4 expression mediates EV sensitivity or resistance. Methods: NECTIN4 expression data from seven muscle-invasive bladder cancer clinical cohorts (n = 1912 total patients) were used to compare relative NECTIN4 expression across molecular subtypes. The outcome of the gene expression analysis was relative NECTIN4 expression in the consensus molecular subtypes of bladder cancer. Expression of NECTIN4 was validated in multiple bladder cancer cell lines. NECTIN4 was stably over-expressed or knocked down in basal (TCCSUP and UMUC-3) and luminal (HT-1376, HT-1197 and UMUC-9) bladder cancer cell lines, respectively, and EV dose-response assays were performed, as measured by cell proliferation and clonogenic assays. Results: NECTIN4 expression is heterogenous across molecular subtypes of bladder cancer and significantly enriched in luminal subtypes (p < 0.001). NECTIN4 expression is positively correlated with the luminal markers GATA3, FOXA1, and PPARG across cohorts (Spearman’s rank correlation r = 0.57, p < 0.0001 for GATA3, r = 0.37, p < 0.0001 for FOXA1, and r = 0.56, p < 0.0001 for PPARG). NECTIN4 expression is both necessary and sufficient for EV sensitivity in luminal and basal subtypes of urothelial bladder cancer cells. Downregulation of NECTIN4 led to EV resistance, and EV-resistant cell lines expressed decreased levels of Nectin-4. Conclusions: Results of this pre-clinical study suggest that sensitivity to EV is mediated by expression of NECTIN4, which is significantly enriched in luminal subtypes of bladder cancer. Downregulation of NECTIN4 leads to resistance to EV. These findings have implications for biomarker development, patient selection and the inclusion of molecular subtyping in ongoing and future EV clinical trials. Further investigation into Nectin-4 loss as a mechanism of resistance in patients treated on EV is warranted.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».