Dasatinib Stimulates Its Own Mechanism of Resistance by Activating a CRTC3/MITF/Bcl-2 Pathway in Melanoma with Mutant or Amplified c-Kit
Notice bibliographique
Résumé
Amplification or activating mutations of c-Kit are a frequent oncogenic alteration, which occurs commonly in acral and mucosal melanoma. Among c-Kit inhibitors, dasatinib is the most active due to its ability to bind both active and inactive conformations of the receptor. However, its use as a single agent in melanoma showed limited clinical benefit. We first found that sensitivity to dasatinib is restricted to melanoma cell lines harboring c-Kit alteration but, unexpectedly, we observed lower effect at higher concentrations that can readily be found in patient blood. We then investigated relevant pathway alterations and found complete inhibition of MAPK and PI3K/AKT pathways but an increase in MITF and its downstream target Bcl-2 through CRTC3 pathway, which turn on the CREB regulated transcription of MITF. More importantly, dasatinib upregulates MITF and Bcl-2 through SIK2 inhibition revealed by CRTC3 reduced phosphorylation, CREB transcription activation of MITF, MITF transcription activation of Bcl-2 as well as pigmentation. Furthermore, overexpression of MITF renders melanoma cells resistant to all dasatinib concentrations. Selective Bcl-2 inhibition by ABT-199 or Bcl-2 knockout restores the sensitivity of melanoma cells to dasatinib, validating the involvement of MITF and Bcl-2 axis in the resistance of melanoma to dasatinib. In conclusion, we showed for the first time that dasatinib in melanoma stimulates its proper mechanism of resistance, independently of MAPK and PI3K/AKT pathways reactivation commonly associated to secondary c-Kit mutations, but through CRTC3/MITF/Bcl-2 pathway activation at clinically relevant doses which may explain the weak clinical benefit of dasatinib in patients with melanoma. IMPLICATIONS: Dasatinib stimulates its proper mechanism of resistance through CRTC3/MITF/Bcl-2 pathway, which may explain its modest clinical efficiency in patients with melanoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».