Alternative Splicing of the Inhibitory Immune Checkpoint Receptor SLAMF6 Generates a Dominant Positive Form, Boosting T-cell Effector Functions
Notice bibliographique
Résumé
Abstract SLAMF6 is a homotypic receptor of the Ig-superfamily associated with progenitor-exhausted T cells. Here we show that in humans, SLAMF6 has three splice isoforms involving its V-domain. Although the canonical receptor inhibited T-cell activation through SAP recruitment, the short isoform SLAMF6Δ17–65 had a strong agonistic effect. The costimulatory action depended on protein phosphatase SHP1 and led to a cytotoxic molecular profile mediated by the expression of TBX21 and RUNX3. Patients treated with immune checkpoint blockade showed a shift toward SLAMF6Δ17–65 in peripheral blood T cells. We developed splice-switching antisense oligonucleotides (ASO) designed to target the relevant SLAMF6 splice junction. Our ASOs enhanced SLAMF6Δ17–65 expression in human tumor-infiltrating lymphocytes and improved their capacity to inhibit human melanoma in mice. The yin-yang relationship of SLAMF6 splice isoforms may represent a balancing mechanism that could be exploited to improve cancer immunotherapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».