A Cystine-Cysteine Intercellular Shuttle Prevents Ferroptosis in xCTKO Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Cells
Notice bibliographique
Résumé
In our previous study, we showed that a cystine transporter (xCT) plays a pivotal role in ferroptosis of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells in vitro. However, in vivo xCTKO cells grew normally indicating that a mechanism exists to drastically suppress the ferroptotic phenotype. We hypothesized that plasma and neighboring cells within the tumor mass provide a source of cysteine to confer full ferroptosis resistance to xCTKO PDAC cells. To evaluate this hypothesis, we (co-) cultured xCTKO PDAC cells with different xCT-proficient cells or with their conditioned media. Our data unequivocally showed that the presence of a cysteine/cystine shuttle between neighboring cells is the mechanism that provides redox and nutrient balance, and thus ferroptotic resistance in xCTKO cells. Interestingly, although a glutathione shuttle between cells represents a good alternative hypothesis as a “rescue-mechanism”, our data clearly demonstrated that the xCTKO phenotype is suppressed even with conditioned media from cells lacking the glutathione biosynthesis enzyme. Furthermore, we demonstrated that prevention of lipid hydroperoxide accumulation in vivo is mediated by import of cysteine into xCTKO cells via several genetically and pharmacologically identified transporters (ASCT1, ASCT2, LAT1, SNATs). Collectively, these data highlight the importance of the tumor environment in the ferroptosis sensitivity of cancer cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».