Genetically Downregulated Interleukin-6 Signaling Is Associated With a Favorable Cardiometabolic Profile
Notice bibliographique
Résumé
Interleukin-6 (IL6) signaling is a key inflammatory pathway involved in activation and regulation of immune responses, tissue regeneration, and metabolism. 1 Although IL6 receptor (IL6R) inhibitors are already in use for the treatment of autoimmune diseases, 2 accumulating evidence supports a broader role of IL6 signaling in human disease.2,3 Still, it remains unknown whether IL6R blockade could be effectively repurposed for the treatment or prevention of diseases beyond current indications.We recently identified 7 genetic variants in the IL6R locus showing similar effects on upstream (soluble IL6R and IL6) and downstream (C-reactive protein and fibrinogen) molecules in the IL6-signaling cascade as those derived from clinical trials for IL6R inhibitors. 4 Here, to systematically explore potential repurposing opportunities and unknown side effects associated with IL6R blockade, we used these variants as proxies of IL6-signaling downregulation and examined widespread effects in a phenome-wide association study.Specifically, we analyzed 1428 clinical outcomes in up to 339 256 White British individuals from the UK Biobank study and validated the identified signals in a meta-analysis with the Penn Medicine (10 244 individuals) and the BioMe (9054 individuals) Biobanks of European American individuals.We further analyzed 366 disease-related biomarkers including hematologic, biochemical, metabolomic, inflammatory, immunologic, hemodynamic, and anthropometric traits in the UK Biobank and phenotype-specific genetic consortia.We pooled the single-nucleotide polymorphism-specific effects using Mendelian randomization (MR) analyses scaled to the effects of tocilizumab, an IL6R-targeting monoclonal antibody.A detailed description of methods and summary statistics for the presented analyses are provided elsewhere.5 Supporting data for the UK Biobank analyses are available online, 5 whereas supporting data from the Penn Medicine Biobank and BioMe Biobank are available on request to the principal investigators of the study.All participants provided informed consent, and all studies obtained institutional review board approval as detailed elsewhere.5 There were 35 clinical outcomes reaching statistical significance (false discovery rate<0.05;P<0.0017) in the primary inverse variance-weighted MR analyses; 33 of them showed no evidence of heterogeneity (P>0.10) while exhibiting consistent associations (same direction, P<0.05) in sensitivity analyses (weighted-median MR, analyses restricted to 3 single-nucleotide polymorphisms within IL6R).In the meta-analysis of the UK Biobank with the Penn Medicine BioBank and BioMe Biobanks, 16 of the 24 outcomes with sufficient statistical power for validation remained significant (P<0.0017; Figure , A).There were significant associations of genetically downregulated IL6 signaling with lower risk of several atherosclerotic phenotypes including ischemic heart disease (odds ratio [OR], 0.84 [95% CI, 0.77-0.90])and abdominal aortic aneurysm (OR, 0.44 [95% CI, 0.29-0.67]),as well as with lower risk of type 2 diabetes (OR, 0.80 [95% CI, 0.73-0.88]).Conversely, we found associations of genetically downregulated IL6 Genetically Downregulated Interleukin-6 Signaling Is Associated With a Favorable Cardiometabolic
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,005 | 0,006 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».