Glioblastoma cell populations with distinct oncogenic programs release podoplanin as procoagulant extracellular vesicles
Notice bibliographique
Résumé
Vascular anomalies, including local and peripheral thrombosis, are a hallmark of glioblastoma (GBM) and an aftermath of deregulation of the cancer cell genome and epigenome. Although the molecular effectors of these changes are poorly understood, the upregulation of podoplanin (PDPN) by cancer cells has recently been linked to an increased risk for venous thromboembolism (VTE) in GBM patients. Therefore, regulation of this platelet-activating protein by transforming events in cancer cells is of considerable interest. We used single-cell and bulk transcriptome data mining, as well as cellular and xenograft models in mice, to analyze the nature of cells expressing PDPN, as well as their impact on the activation of the coagulation system and platelets. We report that PDPN is expressed by distinct (mesenchymal) GBM cell subpopulations and downregulated by oncogenic mutations of EGFR and IDH1 genes, along with changes in chromatin modifications (enhancer of zeste homolog 2) and DNA methylation. Glioma cells exteriorize their PDPN and/or tissue factor (TF) as cargo of exosome-like extracellular vesicles (EVs) shed from cells in vitro and in vivo. Injection of glioma-derived podoplanin carrying extracelluar vesicles (PDPN-EVs) activates platelets, whereas tissue factor carrying extracellular vesicles (TF-EVs) activate the clotting cascade. Similarly, an increase in platelet activation (platelet factor 4) or coagulation (D-dimer) markers occurs in mice harboring the corresponding glioma xenografts expressing PDPN or TF, respectively. Coexpression of PDPN and TF by GBM cells cooperatively affects tumor microthrombosis. Thus, in GBM, distinct cellular subsets drive multiple facets of cancer-associated thrombosis and may represent targets for phenotype- and cell type-based diagnosis and antithrombotic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».