A DNA repair-independent role for alkyladenine DNA glycosylase in alkylation-induced unfolded protein response
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Alkylating agents damage DNA and proteins and are widely used in cancer chemotherapy. While the cellular responses to alkylation-induced DNA damage have been explored, knowledge of how alkylation damage affects global cellular stress responses is still sparse. Here, we examined the effects of the alkylating agent methylmethane sulfonate (MMS) on gene expression in mouse liver taking advantage of mice deficient in alkyladenine DNA glycosylase (Aag), the enzyme that initiates the repair of alkylated DNA bases. MMS induced a robust transcriptional response in wild-type liver that included markers of the endoplasmic reticulum (ER) stress/unfolded protein response (UPR) known to be controlled by the transcription factor XBP1, a key UPR effector. Importantly, this response is significantly reduced in the Aag knockout. To investigate a potential role for AAG in alkylation-induced UPR, the expression of UPR markers after MMS treatment was interrogated in human glioblastoma cell lines expressing different AAG levels. Alkylation induced the UPR in cells expressing AAG; conversely, AAG knock-down compromised UPR induction and led to a defect in XBP1 activation plus a decrease in the expression of the ER chaperone BiP. To verify that the DNA repair activity of AAG is required for this response, AAG knockdown cells were complemented with wild-type Aag or with a mutant version of the Aag gene producing a glycosylase-deficient AAG protein. As expected, the glycosylase-defective mutant Aag does not fully protect AAG knockdown cells against MMS-induced cytotoxicity. Remarkably, however, alkylation-induced XBP1 activation is fully complemented by the catalytically inactive AAG enzyme. This work establishes that, in addition to its enzymatic activity, AAG has non-canonical functions in alkylation-induced UPR that contribute to the overall cellular response to alkylation. Significance Statement Stress response pathways, such as the DNA damage response (DDR) and the UPR, are critical in both the etiology and treatment of cancer and other chronic diseases. Knowledge of an interplay between ER stress and genome damage repair is emerging, but evidence linking defective DNA repair and impaired ER stress response is lacking. Here, we show that AAG is necessary for UPR activation in response to alkylating agents. AAG-deficient mice and human cancer cells are impaired in alkylation-induced UPR. Strikingly, this defect can be complemented by an AAG variant defective in glycosylase activity. Our studies suggest AAG has non-canonical functions and identify AAG as a point of convergence for stress response pathways. This knowledge could be explored to improve cancer treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».