Neurological Disorders Associated with WWOX Germline Mutations—A Comprehensive Overview
Notice bibliographique
Résumé
The transcriptional regulator WW domain-containing oxidoreductase (WWOX) is a key player in a number of cellular and biological processes including tumor suppression. Recent evidence has emerged associating WWOX with non-cancer disorders. Patients harboring pathogenic germline bi-allelic WWOX variants have been described with the rare devastating neurological syndromes autosomal recessive spinocerebellar ataxia 12 (SCAR12) (6 patients) and WWOX-related epileptic encephalopathy (DEE28 or WOREE syndrome) (56 patients). Individuals with these syndromes present with a highly heterogenous clinical spectrum, the most common clinical symptoms being severe epileptic encephalopathy and profound global developmental delay. Knowledge of the underlying pathophysiology of these syndromes, the range of variants of the WWOX gene and its genotype-phenotype correlations is limited, hampering therapeutic efforts. Therefore, there is a critical need to identify and consolidate all the reported variants in WWOX to distinguish between disease-causing alleles and their associated severity, and benign variants, with the aim of improving diagnosis and increasing therapeutic efforts. Here, we provide a comprehensive review of the literature on WWOX, and analyze the pathogenic variants from published and unpublished reports by collecting entries from the ClinVar, DECIPHER, VarSome, and PubMed databases to generate the largest dataset of WWOX pathogenic variants. We estimate the correlation between variant type and patient phenotype, and delineate the impact of each variant, and used GnomAD to cross reference these variants found in the general population. From these searches, we generated the largest published cohort of WWOX individuals. We conclude with a discussion on potential personalized medicine approaches to tackle the devastating disorders associated with WWOX mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,015 | 0,011 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».