Characterization of Novel Substrates of the Tankyrase and RNF146 Destruction Complex and Mechanisms of its Regulation
Notice bibliographique
Résumé
Poly-ADP-ribose is a post-translational modification that was first described over 50 years ago as a polymer derived from nicotinamide adenine dinucleotide or NAD. Since then, a family of 17 enzymes responsible for generating Poly-ADP-ribosylation or PARylation post translational modification has been identified and characterized. A unique member of this family of enzymes, called Poly-ADP-ribose Polymerases (PARPs), are Tankyrases. There are two mammalian Tankyrases, Tankyrase 1 and 2, whose domain organization include ankyrin repeat clusters which mediate enzyme-substrate interactions and a SAM domain which regulates oligomerization of Tankyrase into large macromolecular complexes. Tankyrases bind to proteins through a ‘RxxxxG’ peptide motif which facilities these proteins to undergo PARylation. A subset of Tankyrase substrates are recognized by an E3 ligase, RNF146, which facilities protein degradation through PARylation dependent ubiquitylation. The studies summarized in this thesis have focused on the identification of new proteins targets involved in the Tankyrase:RNF146 degradation pathway and investigates how Tankyrase PARylation is regulated through FIH dependent hydroxylation. I have identified SH3BP5 and SH3BP5L as new Tankyrase substrates that are targets of RNF146. I have shown that both substrates are guanine exchange factors for the small GTPase Rab11a. I have defined the minimal catalytic core of SH3BP5/L and shown it to be composed of a novel two α-helix GEF domain. My work has demonstrated that SH3BP5 and SH3BP5L are both required for optimal activation of Rab11a in epithelial cells during lumenogenesis and that their activities are repressed by Tankyrase-mediated PARylation. RNF146 regulates Rab11a activity by controlling Tankyrase protein abundance, marking the first time that RNF146 has been described as antagonistic towards Tankyrase function. I have demonstrated that FIH-mediated hydroxylation of Tankyrase affects the ability of substrates to bind to the ankyrin repeat clusters and inhibits autoPARylation and substrate PARylation yet does not affect protein degradation. Since PARylation dependant degradation is unaffected, it suggests that hydroxylation could affect the degradation independent functions of Tankyrase.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».