A Targeted-Covalent Inhibitor of 17β-HSD1 Blocks Two Estrogen-Biosynthesis Pathways: In Vitro (Metabolism) and In Vivo (Xenograft) Studies in T-47D Breast Cancer Models
Notice bibliographique
Résumé
17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (17β-HSD1) plays an important role in estrogen-dependent breast tumor growth. In addition to being involved in the production of estradiol (E2), the most potent estrogen in women, 17β-HSD1 is also responsible for the production of 5-androsten-3β,17β-diol (5-diol), a weaker estrogen than E2, but whose importance increases after menopause. 17β-HSD1 is therefore a target of choice for the treatment of estrogen-dependent diseases such as breast cancer and endometriosis. After we developed the first targeted-covalent (irreversible) and non-estrogenic inhibitor of 17β-HSD1, a molecule named PBRM, our goal was to demonstrate its therapeutic potential. Enzymatic assays demonstrated that estrone (E1) and dehydroepiandrosterone (DHEA) were transformed into E2 and 5-diol in T-47D human breast cancer cells, and that PBRM was able to block these transformations. Thereafter, we tested PBRM in a mouse tumor model (cell-derived T-47D xenografts). After treatment of ovariectomized (OVX) mice receiving E1 or DHEA, PBRM given orally was able to reduce the tumor growth at the control (OVX) level without any observed toxic effects. Thanks to its irreversible type of inhibition, PBRM retained its anti-tumor growth effect, even after reducing its frequency of administration to only once a week, a clear advantage over reversible inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».