The Role of Modified Fc Fragments in Treating Autoimmune Diseases: A Potential Replacement for Intravenous Immunoglobulin
Notice bibliographique
Résumé
High-dose (1-2 g/kg) intravenous immunoglobulin (IVIg), and more recently, subcutaneously delivered immunoglobulin (SCIg), are used to treat a variety of autoimmune diseases; however, there are challenges associated with product production and availability. These challenges have provided incentives to develop a human recombinant fragment crystallizable region (Fc) as a more potent alternative to IVIg and SCIg for the treatment of autoimmune diseases where its mechanism has been suggested to be Fc-dependent. Various Fc multimers have been produced that show enhanced efficacy compared to IVIg for amelioration of disease in animal models, such as primary immune thrombocytopenia (ITP) and rheumatoid arthritis (RA). Recently, a recombinant human immunoglobulin (Ig) G1 Fc hexamer entitled Fc-µTP-L309C was produced by CSL Behring by fusing the 18 amino acid (aa) IgM tailpiece to the C-terminus of a variant human IgG1 Fc with a point mutation at position 309. To better understand whether Fc-µTP-L309C is good replacement therapy for IVIg/SCIg, I first examined its efficacy in a mouse model of ITP. I demonstrated that Fc-µTP-L309C is more efficacious than SCIg at ameliorating ITP and at blocking Fc gamma receptor (FcγR)-mediated phagocytosis. With the limited amount of studies performed on the therapeutic efficacy of IVIg/SCIg in RA, I decided to investigate the efficacy of IVIg and SCIg in the K/BxN serum transfer model and in the endogenous K/BxN model of RA and compare it to that of Fc-µTP-L309C. Again, I showed that Fc-µTP-L309C is more efficacious than SCIg at ameliorating RA in the K/BxN mouse models. Furthermore, I showed that Fc-µTP-L309C affected both the innate and the adaptive immune system in the K/BxN endogenous model of RA. Fc-µTP-L309C decreased auto-antibody (Ab) production by B cells and the subsequent deposition of auto-Abs on the articular cartilage. Fc-µTP-L309C also increased transforming growth factor beta (TGF-β) and forkhead box P3 (FoxP3)+ T regulatory cells (Tregs) in the joints of K/BxN mice. Fc-µTP-L309C also blocked FcγRIII on neutrophils and prevented interleukin-1 beta (IL-1β) release from neutrophils. Thus, Fc-µTP-L309C serves as a potential replacement for IVIg for Ab mediated autoimmune diseases and its mechanism is likely multifactorial and different depending on the disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».