Infigratinib in Children With Achondroplasia (ACH): Design of PROPEL2 - A Phase 2, Open-Label, Dose-Escalation and Dose-Expansion Study
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: ACH, the most common non-lethal form of skeletal dysplasia, is characterized by defective endochondral ossification resulting from gain-of-function mutations in the fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene, a negative regulator of endochondral bone formation. Current treatment options are non-targeted, ineffective, or painful interventions aimed at preventing or treating complications. Infigratinib is an orally bioavailable and selective FGFR1-3 tyrosine kinase inhibitor in development for FGFR-related conditions. In vitro data with infigratinib showed inhibition of FGFR1-3 activity with reversal of established growth arrest in chondrocytes. In vivo studies revealed dose-dependent improvements in foramen magnum and long bone length in Fgfr3Y367C/+ mice following treatment with infigratinib. Methods: PROPEL2 is a prospective, phase 2, open-label study of infigratinib in children with ACH. Children 3-11 years of age with ACH who have completed at least 6 months of observation in the observational PROPEL study are eligible to participate. PROPEL2 consists of dose escalation with an extended treatment phase, designed as dose finding, followed by a dose-expansion phase to confirm the selected dose and to provide evidence of efficacy. The primary endpoints of the dose-escalation/extended treatment phase are treatment-emergent adverse events and change from baseline in annualized growth velocity. Subjects (n=40) will be enrolled in ascending dose cohorts of approximately 10 subjects/cohort (4 cohorts planned) and treated for 6 months at their assigned dose, continuing for an additional 12 months with dose modifications as required. Up to 20 new subjects will be enrolled in the dose-expansion phase and receive infigratinib (mini-tablets, administered orally once daily) for 12 months. Secondary objectives include: safety/tolerability of infigratinib; changes from baseline in anthropometric parameters, including body proportions; and the pharmacokinetic/pharmacodynamic profile of infigratinib. An exploratory objective is evaluation of changes in ACH disease burden. Current Status: PROPEL2 is currently enrolling - the first subject was entered in July 2020. The planned total enrollment is 60 children with ACH (n=40 in the dose-escalation/extended treatment phase; n=20 in the dose-expansion phase). Following completion of PROPEL2, subjects have the opportunity to enroll in an open-label long-term extension study to assess the safety and efficacy of long-term administration of infigratinib in children with ACH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».