Frataxin deficiency promotes endothelial senescence in pulmonary hypertension
Notice bibliographique
Résumé
The dynamic regulation of endothelial pathophenotypes in pulmonary hypertension (PH) remains undefined. Cellular senescence is linked to PH with intracardiac shunts; however, its regulation across PH subtypes is unknown. Since endothelial deficiency of iron-sulfur (Fe-S) clusters is pathogenic in PH, we hypothesized that a Fe-S biogenesis protein, frataxin (FXN), controls endothelial senescence. An endothelial subpopulation in rodent and patient lungs across PH subtypes exhibited reduced FXN and elevated senescence. In vitro, hypoxic and inflammatory FXN deficiency abrogated activity of endothelial Fe-S-containing polymerases, promoting replication stress, DNA damage response, and senescence. This was also observed in stem cell-derived endothelial cells from Friedreich's ataxia (FRDA), a genetic disease of FXN deficiency, ataxia, and cardiomyopathy, often with PH. In vivo, FXN deficiency-dependent senescence drove vessel inflammation, remodeling, and PH, whereas pharmacologic removal of senescent cells in Fxn-deficient rodents ameliorated PH. These data offer a model of endothelial biology in PH, where FXN deficiency generates a senescent endothelial subpopulation, promoting vascular inflammatory and proliferative signals in other cells to drive disease. These findings also establish an endothelial etiology for PH in FRDA and left heart disease and support therapeutic development of senolytic drugs, reversing effects of Fe-S deficiency across PH subtypes.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».