Acquired resistance to reoviral oncolysis
Notice bibliographique
Résumé
3381 The naturally occurring human reovirus has shown considerable potential as an oncolytic agent for Ras-dependent tumor cells in vitro and in animal model systems and is currently in human clinical trials. However, the potential for virus-susceptible tumor cell lines that contain activating mutations of Ras to develop resistance to reovirus has not been fully explored. To address this, we exposed the human fibrosarcoma HT1080 cell line, which contains an activated N-Ras gene and is highly sensitive to viral oncolysis, to several rounds of exposure to reovirus. Most but not all cells were killed on first exposure, and after three rounds of selection we derived populations that were highly resistant to viral oncolysis. The resistant cells were persistently infected by reovirus, producing functional reovirus continuously. The resistant cells retained the activating N-Ras mutation and high levels of Ras activity, suggesting that reduced Ras activity is not required for viral resistance. Reovirus generated from the resistant cells contains several mutations and shows reduced but still significant apoptotic potential in HT1080 cells compared to wild type reovirus. In addition, virus-resistant cells showed reduced cellular cathepsin B activity, which is associated with the viral infection cycle. The persistently infected cells can be cured of virus by growth in the presence of reovirus antibody for 3 weeks, generating virus-free ‘cured’ cells. The persistently infected cells and cured cells were then tested for tumor formation in SCID mice. In sharp contrast to the highly tumorigenic parental and cured cells, the persistently infected cells were not tumorigenic in vivo. Furthermore, the persistently infected cells were able to suppress the cured cells’ tumorigenic activity when co-injected, suggesting that reoviral persistence plays an important role in tumor suppression. To determine whether the reovirus-resistant cells can still be killed by chemotherapeutic agents or other oncolytic viruses, we challenged them with apoptotic inducers and E1B-negative adenovirus, resulting in significant apoptosis following both approaches. These findings suggest that both reovirus and host tumor cells can co-adapt during the acquisition of viral resistance. Even so, the virus-resistant tumor cells can still be killed by other anti-tumor strategies, and have not lost the capacity for apoptosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».