Increased tissue stiffness triggers contractile dysfunction and telomere shortening in dystrophic cardiomyocytes
Notice bibliographique
Résumé
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a rare X-linked recessive disease that is associated with severe progressive muscle degeneration culminating in death due to cardiorespiratory failure. We previously observed an unexpected proliferation-independent telomere shortening in cardiomyocytes of a DMD mouse model. Here, we provide mechanistic insights using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (hiPSC-CMs). Using traction force microscopy, we show that DMD hiPSC-CMs exhibit deficits in force generation on fibrotic-like bioengineered hydrogels, aberrant calcium handling, and increased reactive oxygen species levels. Furthermore, we observed a progressive post-mitotic telomere shortening in DMD hiPSC-CMs coincident with downregulation of shelterin complex, telomere capping proteins, and activation of the p53 DNA damage response. This telomere shortening is blocked by blebbistatin, which inhibits contraction in DMD cardiomyocytes. Our studies underscore the role of fibrotic stiffening in the etiology of DMD cardiomyopathy. In addition, our data indicate that telomere shortening is progressive, contraction dependent, and mechanosensitive, and suggest points of therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».