Design, Synthesis, and Evaluation of WD-Repeat-Containing Protein 5 (WDR5) Degraders
Notice bibliographique
Résumé
Histone H3K4 methylation serves as a post-translational hallmark of actively transcribed genes and is introduced by histone methyltransferase (HMT) and its regulatory scaffolding proteins. One of these is the WD-repeat-containing protein 5 (WDR5) that has also been associated with controlling long noncoding RNAs and transcription factors including MYC. The wide influence of dysfunctional HMT complexes and the typically upregulated MYC levels in diverse tumor types suggested WDR5 as an attractive drug target. Indeed, protein-protein interface inhibitors for two protein interaction interfaces on WDR5 have been developed. While such compounds only inhibit a subset of WDR5 interactions, chemically induced proteasomal degradation of WDR5 might represent an elegant way to target all oncogenic functions. This study presents the design, synthesis, and evaluation of two diverse WDR5 degrader series based on two WIN site binding scaffolds and shows that linker nature and length strongly influence degradation efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».