Abstract 13575: Lack of Both Mitochondrial Proteins Sirt3 and Ucp2 in Mice Recapitulates Many Critical Features of Human Pulmonary Arterial Hypertension (PAH), Including Inflammatory Plexogenic Lesions, Supporting the Metabolic Theory of PAH
Notice bibliographique
Résumé
Loss-of function SNPs for Sirt3 (a mitochondrial deacetylase) and Ucp2 (an atypical uncoupling protein enabling mitochondrial calcium entry) have been associated with insulin resistance and obesity in humans; and patients with PAH have insulin resistance without being obese. In a cohort of PAH patients (n=60) we found these SNPs often both in the same patient in a homozygous or heterozygous manner and their presence correlated positively with the degree of PAH upon referral, the presence of type II diabetes and outcomes (death, transplantation). We generated and studied double KO mice for Sirt3 and Ucp2 using closed-chest right heart catheterization and echocardiography and found increasing severity of pulmonary hypertension (PHT) in Sirt3 +/- -Ucp2 +/ - , Sirt3 -/- -Ucp2 +/ - , Sirt3 +/- -Ucp2 -/- and Sirt3 -/- -Ucp2 -/- , associated with decreasing cardiac output and increasing right ventricular hypertrophy, dilatation and dysfunction (TAPSE), compared to wild-type (WT) mice. The LVEDP in all mice was normal. There was increasing severity of vascular remodeling with increasing levels of CD4 + cell infiltration, while Sirt3 -/- -Ucp2 +/- , Sirt3 +/- -Ucp2 -/- and Sirt3 -/- -Ucp2 -/- mice also developed frequent plexogenic lesions. In vivo and in vitro pulmonary artery smooth muscle cells (PASMC) expressed higher levels of Ki67, compared to WT mice. In vitro, the Sirt3 -/- -Ucp2 +/- , Sirt3 +/- -Ucp2 -/- and Sirt3 -/- -Ucp2 -/- PASMC exhibited more apoptosis-resistance, expressed higher nuclear levels of proliferative transcription factors (HIF1, NFATc2), exhibited decreased respiration and higher levels of glycolysis, similarly to previous reports of animal and human PAH PASMC. The Sirt3 -/- -Ucp2 -/- , but not the WT mice, also developed in vivo evidence of insulin resistance. Our work supports the metabolic theory of PAH and shows that these mice exhibit spontaneous severe PHT (without environmental or chemical triggers) in a gene dose-response dependent manner that mimics human PAH. No other mouse model of PHT has shown frequent and predictable plexogenic lesions. Our study is relevant to the PAH patients that carry loss-of-function SNPs of mitochondrial proteins and offers a new mouse model of PAH, with more features of human PAH than previous mice models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».