Beta-cell specific <i>Insr</i> deletion promotes insulin hypersecretion and improves glucose tolerance prior to global insulin resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Insulin receptor (Insr) protein can be found at higher levels in pancreatic β-cells than in most other tissues, but the consequences of β-cell insulin resistance remain enigmatic. Ins1 cre allele was used to delete Insr specifically in β-cells of both female and male mice. Experimental mice were compared to Ins1 cre -containing littermate controls at multiple ages and on multiple diets. RNA-seq of purified recombined β-cells revealed transcriptomic consequences of Insr loss, which differed between female and male mice. Action potential and calcium oscillation frequencies were increased in Insr knockout β- cells from female, but not male mice, whereas only male β Insr KO mice had reduced ATP-coupled oxygen consumption rate and reduced expression of genes involved in ATP synthesis. Female β Insr KO and β Insr HET mice exhibited elevated insulin release in perifusion experiments, during hyperglycemic clamps, and following i.p. glucose challenge. Deletion of Insr did not alter β-cell area up to 9 months of age, nor did it impair hyperglycemia-induced proliferation. Based on our data, we adapted a mathematical model to include β-cell insulin resistance, which predicted that β-cell Insr knockout would improve glucose tolerance depending on the degree of whole-body insulin resistance. Indeed, glucose tolerance was significantly improved in female β Insr KO and β Insr HET mice when compared to controls at 9, 21 and 39 weeks, and also in insulin-sensitive 4-week old males. We did not observe improved glucose tolerance in older male mice or in high fat diet-fed mice, corroborating the prediction that global insulin resistance obscures the effects of β-cell specific insulin resistance. The propensity for hyperinsulinemia was associated with mildly reduced fasting glucose and increased body weight. We further validated our main in vivo findings using the Ins1 -CreERT transgenic line and found that male mice had improved glucose tolerance 4 weeks after tamoxifen-mediated Insr deletion. Collectively, our data show that loss of β-cell Insr contributes to glucose-induced hyperinsulinemia, thereby improving glucose homeostasis in otherwise insulin sensitive dietary and age contexts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».